先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识 出处:中华儿科杂志 摘要:先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhyperplasia,CAH)是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷,引起以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病。CAH以21羟化酶缺陷症(21-hydroxylasedeficiency,21-OHD)最常见,本症有发生致命的肾上腺失盐危象风险,高雄激素血症致生长和性腺轴紊乱。但本症有确定的药物治疗。概述和病理分型:CAH(OMIM201910)于1865年由解剖学家DeCrecchio首次发现。至20世纪80年代P450酶系的大多数甾体合成酶的基因被克隆。按已知缺陷酶的种类,将CAH大致分为6个型。21-OHD是最常见的类型,占90%~95%。21-OHD由CYP21A2基因突变引起,它编码21-羟化酶(P450c21)。至今发现CYP21A2基因的突变类型百余种,80%基因型-表型有相关性。按以上基因型---临床表型的关系,醛固酮、皮质醇缺乏的程度和高雄激素的严重程度,将21-OHD分为两大类型:(1)典型21-OHD:按醛固酮缺乏程度又分为失盐型(WS,约占75%)和单纯男性化型(SV,约占25%),(2)非典型21-OHD(NCAH)。诊断和鉴别诊断:1)临床表现:失盐表现,醛固酮低下致失盐危象常是典型失盐型在生后早期首发表现,呈现以低血钠、低血容量为主要特征的休克,伴或不伴低血糖;有高钾血症是与其他低血容量性休克的鉴别点。高雄激素血症,不同年龄表现不一。其他表现如皮肤和黏膜色素增深,以乳晕和外阴为显,部分患儿可无此改变。2)辅助检查:血清17-OHP(17-羟基孕酮)升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。典型患者血清皮质醇低下伴ACTH(促肾上腺皮质激素)升高。雄激素水平升高,升高的显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和DHEA(脱氢表雄酮)、DHEAS(硫酸脱氢表雄酮)。肾素在典型失盐型升高,但诊断特异性不高,醛固酮低下支持失盐型诊断,但有1/4患儿血清醛固酮可正常。失盐的生化改变:未替代治疗的失盐型患者有不同程度的低钠和高钾血症。皮质醇代谢产物测定在诊断和筛查中应用于诊断各类肾上腺疾病(如CAH和肾上腺肿瘤),但目前尚未在临床作为常规检测。对出生时性别模糊的婴儿应按性别发育障碍疾病(DSD)诊断流程,在生后尽早作B超检查了解有无子宫。儿童期起病,肾上腺的B超和CT等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺(发育不良)病变鉴别。至2岁开始需检查骨龄。婴儿期发现有皮质醇低下者,无论有无性别模糊(尤其女性表型)都必须做染色体检查,以与非21-OHD的其他病因的DSD鉴别。由于临床表现差异大,对临床不能确诊21-OHD或需与其他相关疾病鉴别时,必须做基因诊断确诊)3)21-OHD新生儿筛查阳性者的诊断:目前国内较多地区已开展21-OHD的新生儿筛查,对于筛查阳性者,需按照筛查至确诊的正规流程合理判断新生儿筛查结果,避免漏诊贻误治疗或误诊而给予不必要的替代治疗。4)不典型21-OHD的诊断:NCAH儿童和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现,也有仅表现为生长加速和骨龄快速进展。患者血清皮质醇正常或在正常下限,ACTH正常或临界高值。用17-OHP基础值诊断具不确定性,虽ACTH激发后17-OHP>30nmol/L(1000ng/dl)可提示NCAH,但可有假阴性和假阳性。缘于NCAH子代有发生典型21-OHD的风险,为指导治疗和遗传咨询,基因确诊极其重要。5)21-OHD的鉴别诊断包括了与21-OHD以外的CAH鉴别和非CAH的皮质醇合成减低和(或)伴高雄激素的疾病鉴别。治疗和并发症监测:1)治疗目标:按照21-OHD不同型别制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要以防止危象发生,同时合理抑制高雄激素血症。抑制高雄激素血症目标是为保证未停止生长个体有正常的线性生长和青春发育,减少成年身高受损;在停止生长和青春发育完成后保护生育能力,预防骨质疏松和减少心血管的风险。治疗方案需个体化。2)皮质醇替代治疗方案总建议:氢化可的松是基本和终生的替代治疗,失盐型需联合Fc。建议分别按照患者尚在生长中和已达到成年身高情况制定方案。未停止生长者只用氢化可的松替代。达到成年身高后可以给半衰期相对长的制剂。3)氢化可的松的替代治疗方案:在参照药代动力的原则上建立个体化方案。根据年龄设定剂量,分次给药,根据监测进行剂量调节。4)盐皮质激素替代治疗:约75%的21-OHD患者醛固酮低下,早期诊断和替代治疗减少了失盐危象的死亡率;但需防止过量引起的医源性高血压,维持失盐和过量间的平衡。9-α氟氢可的松(Fc)是目前唯一的理盐激素制剂,其生物半衰期长达18~36h,可以每天1次服用,但建议等分2次服,剂量按对盐皮质激素敏感性的年龄改变规律设置,根据监测进行剂量调节。5)NCAH的治疗原则是一般不需要GC治疗。6)在应激状态和疾病时需对GC的剂量进行调整。7)并发症监测:对医源性库欣综合征、肾上腺皮质占位性病变、睾丸内肾上腺残余瘤的监测。〖结论〗本共识建议应重视新生儿21-OHD筛查阳性者和生后早期有症状婴儿的规范诊断。21-OHD诊断需综合判断包括17-OHP在内的各相关激素测值以及必要的基因检测。皮质醇替代治疗目标是防止危象和保证正常生长和青春发育以及保护远期生殖健康。替代治疗剂量和方案应结合年龄和发育期个体化设定,并尽可能控制在最低有效剂量,避免对生长的抑制和发生医源性库欣综合征。盐皮质激素替代治疗需要在为防止失盐危象同时,关注理盐激素敏感性的年龄变化规律及时调整剂量,避免发生医源性高血压。由于至今尚未有判断疗效的单一激素以及固定的切割值的“金标准”,建议需结合激素和临床指标监测综合判断,实现达到个体化治疗的最理想目标。遇应激事件时按规范增加GC剂量。定期监测并发症,尤其是睾丸残余瘤,保证成年生育健康。由于NCAH患者可生育典型21-OHD后代风险,应重视其诊断。
矮小、早熟儿童的就诊须知一、就诊时机的选择 当发现孩子身高增长迟缓、低于同龄儿童正常身高、或发现儿儿童8-9岁前出现第二性征时应选择有儿童内分泌、儿童保健科或有矮小症、性早熟专科的正规医院就诊,以便为孩子进行系统的内分泌检查。二、病史的收集: 矮小、性早熟就诊时需向主诊医生详细提供以下资料孩子出生史:出生时间、出生时的身高/体重,有无缺氧史、双胎、臀位等病史;孩子1周岁时是否有矮小对诊断方面有一定意义; 发现孩子矮小或出现早熟症状的时间,近一年来的身高增长情况;孩子饮食、睡眠、运动、智力等情况,有无肝炎、肾炎、脑外伤等病史和其他特殊病史,是否用过影响生长发育药物和保健品等;父母的身高,有无发育较早或过迟发育史及家族中其他成员的身高情况;有无肿瘤、糖尿病、遗传病等家族病史;以往就诊情况以及相关检测结果和治疗情况等(要携带孩子的病例以及以往检查结果。三、 体格检查 测量儿童的身高、体重,婴幼儿需检测头围,并按标准差法或百分位法进行评估、分析。四、 辅助检查 引起矮小的原因很多,要治疗必须查清病因,做出正确诊断,然后再考虑如何治疗。而要查清病因首先要通过病史询问体格、和化验检查,根据详细的资料和化验结果,综合分析、判断引起儿童矮小的原因,最后确定治疗方案。1、骨龄: 矮小儿童,首先需对左手腕掌指进行X线照片(骨龄片),以了解骨龄,判断孩子骨骼生长情况,骨骺闭合的程度(如果骨骺闭合,则再无治疗可能)和生长潜力,特别是通过详细评估骨龄并做成年身高预测很重要,知道不治疗到底能长多高,才能知道是否需要治疗或确定更合理治疗方案(虽然预测成年身高只能按照正常生长轨迹预测将来身高,身材矮小者过去未按正常生长轨迹生长,不治疗后期也难按正常生长轨迹生长,实际成年身高常常会低于预测身高,且骨龄与年龄相差较大时,预测身高也不准确,但至少可知道大致范围,并可做治疗前后对比,以便评估疗效)。对于性早熟儿童,首先同样也是需要详细评估骨龄并预测成年身高(性早熟初期,预测身高常常不低,同样由于预测身高只能按照正常生长轨迹预测,而性早熟儿童由于过早青春期起动,生长期过短,无法按正常生长规律生长,不治疗常常会明显低于初期的预测身高,但详细评估骨龄并预测成年身高对选择治疗方案,和促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)的剂量正确调整非常重要,知道预测身高大致范围,才有利于选择更合理的治疗方案。2、头颅影像学检查:一般都需要检查脑垂体磁共振(MRI)或CT,以排除是否有颅内肿瘤如垂体肿瘤、垂体发育不良、错构瘤等影响生长发育的因素,对判定病因及指导治疗用药有帮助。3、矮小儿童以及需要考虑生长素治疗者,还需要进一步做以下检查生长激素激发试验:以了解生长素水平[生长素呈峰值分泌,不做激发试验,无法知道生长素是否正常,规范的生长素激发试验需做两种药物的激发试验,两天完成,分别每天采5次血,每隔30分钟采一次,可采用留置针减少反复扎针采血的痛苦。甲状腺功能:需排除因甲状腺功能减低所致的生长发育迟缓。胰岛素样生长因子1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-3)。近期有研究显示,通过监测IGF水平,调整生长素剂量,较传统的固定剂量效果更好。染色体检查:女孩子,特别是未发育女孩以排除先天性卵巢发育不全症(特纳综合症),极个数男孩也可能需要检查染色体。其他有关矮小疾病的其他特殊检查请听取主诊医生的建议。其他:肝肾功能、乙肝两对半、血糖、血、尿常规4、性早熟儿童还需要进一步做以下检查B超检查 (1)乳腺、子宫、卵巢、卵泡大小:以判断女性早熟者性发育状况。男孩睾丸大小,由医生手诊即可。 (2)肾上腺B超:以排除肾上腺皮质增生或肿瘤等引起的早熟(肾上腺也可分泌性激素)性激素水平:一般检查性激素六项,至少要包括FSH、LH和E2。甲状腺素水平:排除甲减引起的性早熟;部分性早熟儿童还需要检查甲胎蛋白(AFP)和绒毛膜促性腺激素(HCG),以排除生殖细胞瘤等。GnRH激发试验 对于考虑真性(中枢性)性早熟可能性较大者,特别是需要考虑GnRHa治疗者,除少数已经达到不需要做GnRH激发试验的标准外,需要做GnRH激发试验(可简称性激素激发试验)才能明确是否是真性性早熟。真性性早熟与假性性早熟治疗方法从字面上看也不会相同。对于假性性早熟可能性极大,或暂时不考虑应用GnRHa治疗者,可能暂时不做GnRH激发试验。因为,如果激发后显示为假性,不代表几个月后仍然是假性,后期还需要重复激发,为减轻孩子痛苦或不必要的检查,可能暂时不做,但必须定期复查,假性性早熟随时都有转为真性的可能,且绝大部分最终都要转为真性,只是时间长短而已,否则孩子就无法发育了。 性激素激发试验只需做一种药物的激发试验,一天内采4次血,每隔30分钟采一次,可采用留置针减少反复扎针采血的痛苦。
rhGH用量及疗程因疾病种类、治疗时的年龄和骨龄不同而异。与国外相比,目前国内总的状况是用量稍低,疗程稍短。 推荐的参考用量:完全性GHD:学龄前、学龄期儿童0.1~0.12u/kg/d,部分性GHD:青春期前儿童为0.12~0.15u/kg/d,青春期开始适当增加剂量,至青春期可达0.15u/kg/d或更大。其他疾病如ISS、SGA、TS等,起始用量0.15~0.2u/kg/d左右,一般不超过0.2u/kg/d。 常有儿童家长问生长激素到底要用多久,实际上疗程因疾病而异,医生会同时综合考虑儿童身高缺失的程度、骨骺发展的情况、孩子及家长的意愿、家庭的经济情况等因素后决定。但一般建议不少于1年,否则用药时间较短,提高终身高幅度过小,没有实质意义。如果儿童家庭经济条件许可、身高持续低于同龄儿正常身高、骨骺未闭合,生长激素可延续使用至青春期后期身高增长速度迟缓(年身高增长不足1~2厘米)时停用。
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常,为了规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论,制定以下指南供临床参考。[定义] 性早熟是指女童在8岁前,男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量,提前激活性腺轴功能,导致性腺发育和分泌性激素,使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟,其过程呈进行性发展,直至生殖系统发育成熟。[病因]1.中枢神经系统器质性病变。2.外周性性早熟转化而来。3.特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80%~90%为ICPP;男性患儿则相反,80%以上是器质性的。[诊断] 应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟,继之进行病因的鉴别诊断。一、诊断依据1.第二性征提前出现:女童8岁前,男童9岁前。2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平。(1)促性腺激素基础值:如果第二性征已达青春中期程度时,血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛,如>5.0IU/L,即可确定其性腺轴已发动,不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。(2)GnRH激发试验:本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段,GnRH可使促性腺激素分泌释放增加,其激发峰值即可作为诊断依据。___GnRH激发试验方法:常规用GnRH(戈那瑞林)2.5 μg/kg或100μg/m2静脉注射,于0min、30mln、60min时采血样,测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa经典试验方法的120min可省略),合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为强,峰值在60~120min出现,但不推荐其在常规诊断中使用。___诊断CPP的LH激发峰值的切割(cut-point)值:取决于所用的促性腺激素检测方法,用放射免疫法测定时,LH峰值在女童应>12.0IU/L、男童>25.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6~1.0时可诊断CPP;用免疫化学发光法(ICMA)测定时,LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6(两性)可诊断CPP;如LH峰/FSH峰>0.3,但<0.6时,应结合临床密切随访,必要时重复试验,以免漏诊。3.性腺增大:女童在B超下见卵巢容积>1m1,并可见多个直径>4mm的卵泡;男童睾丸容积≥4ml,并随病程延长呈进行性增大。4.线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。 以上诊断依据中,1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短,则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值;卵巢大小亦然。对此类患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况,必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年~1年左右(B2~B3期)出现,持续1~2年;但也有较迟者,甚至有5%左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8~10ml左右时或变声前一年,持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间,并非是诊断CPP的特异性指标,病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显,而外周性性早熟亦可能有骨龄提前;性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。 综上,CPP的诊断是综合的,核心问题是必须符合为GnRH依赖性,临床随访性征发育呈进行性有重要意义。二、病因诊断 须注意收集与CPP病因有关的病史,如感染、中枢神经系统病变等相关症状;对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤,需作头颅鞍区的MRI或CT检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。三、鉴别诊断 虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟,但应鉴别以下情况:1.单纯性乳房早发育:即部分中枢性性早熟(PICPP),GnRH激发后FSH明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高),但LH升高不显(多数<5IU/L),且FSH/LH>1。但值得注意的是,在无任何临床先兆表现的情况下,PICPP会转化为CPP。因此,诊断PICPP后需定期随访,尤其是对乳房反复增大或持续不退者,必要时重复激发试验。2.由非中枢性性早熟转化而来的CPP:如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等,必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3.先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型,早期患儿的血LH基础值升高,但在GnRH激发后不升高,病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[药物治疗]CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心,还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotroping releasing hormone analogue,GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin);前者如DecapeptyI Dep和Diphereline;后者为Enantone。 GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态,从而延缓骨骺的增长和融合,尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。一、GnRHa的应用指征1.为达改善成年期终身高目的,适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿,即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者,具体建议如下:(1)骨龄:骨龄≥年龄2岁;女童≤11.5岁,男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高:女童≤150 cm,男童≤160cm,或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄/年龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高SDS<—2SDS。(4)性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。2. 慎用的指征:有以下情况时改善成年身高的疗效差,应酌情慎用:(1)开必治疗时骨龄女童>11.5岁,男童>12.5岁;(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。3. 不宜应用的指征:有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著:(1)骨龄女童≥11.5岁,男童≥13.5岁;(2)女童初潮后或男童遗精后1年。4. 不需应用的指征:(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时,不需要治疗。 (2)骨龄虽提前,但身高生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。然而,由于青春成熟进程是动态的,对每个个体的判断也应是动态的,一旦CPP诊断确立,对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化,定期再评估治疗的必要性,按需制定治疗方案。二、GnRHa应用方法1.剂量:首剂80-100μg/kg,2周后加强1次,以后每4周1次(不超过5周),剂量60-80μg/kg,剂量需个体化,根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展),抑制差者可参照首剂量,最大量为3.75 mg/次。为确切了解骨龄进展的情况,临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。2.治疗中的监测:治疗过程中每2~3个月检查第二性征以及测量身高;首剂3个月末复查GnRH激发试验,如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适;此后,对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数),男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次,女童同时复查子宫、卵巢B超。3.疗程:为改善成年期身高,GnRHa的疗程一般至少需要2年,女童在骨龄12.0~12.5岁时宜停止治疗,此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者,如其年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁),预测身高可达到遗传靶身高时可以停药,使其性腺轴功能重新启动,应定期追踪。三、停药后的监测 治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。四、GnRHa治疗中生长减速的处理 GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显,半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm/年左右),部分患儿在治疗1~2年后生长速度<4 cm/年,此时 GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高,尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善,反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素(rhGH)联用以克服生长减速,但应注意的是,对骨龄≥13.5岁(女)或15岁 (男)的患儿,因骨生长板的生长潜能已耗竭,即使加用rhGH,生长改善亦常不显著。 使用rhGH应严格遵循应用指征,一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用;GH宜采用药理治疗量[0.15~0.20U/(kg"d)],应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。[病因治疗] 对于非特发性CPP,应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗,对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是,下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿,如无颅压升高表现则暂缓手术,仅按ICPP处理。 综上所述,性早熟是多病因的性发育异常,病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变,尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗,但需合理掌握应用指征,治疗中应监测、判断、掌握生长/成熟的平衡,才能达到改善成年身高的目的。(杜敏联 执笔 王慕逖 审定)参与该指南讨论和审阅的专家: 王慕逖 杜敏联 沈永年 罗小平 卢忠启 张璧涛 王志超 朱逞 杨艳玲 刘戈力 李堂 顾学范 沈水仙 王伟 刘丽熊丰
卫生部《矮小症临床路径》 (2010年版)一、矮小症临床路径标准住院流程(一)适用对象。第一诊断为矮小症(旧称侏儒症)(ICD-10︰E34.3)。(二)诊断依据。根据《儿科学》(王卫平主编,高等教育出版社,2004版)、《中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组矮身材儿童诊治指南》(中华儿科杂志,2008年,46:428-430)、《Pediatric Endocinology》(Mark A.Sperling主编,Saunders Elsevier出版社,2007年)、《诸福棠实用儿科学(第七版)》(人民卫生出版社)、《小儿内分泌学》(颜纯、王慕逖主编,人民卫生出版社,2006年)。身高处于同种族、同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下,或低于两个标准差者(身高标准参照2005年九省/市儿童体格发育调查数据研究制定的中国2-18岁儿童身高、体重标准差)。(三)治疗方案的选择。根据《儿科学》(王卫平主编,高等教育出版社,2004版)、《中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组矮身材儿童诊治指南》(中华儿科杂志,2008年,46:428-430)、《Pediatric Endocinology》(Mark A.Sperling主编,Saunders Elsevier出版社,2007年)等。1.孤立性生长激素缺乏症药物治疗:生长激素替代治疗。2.甲状腺素功能减低症:甲状腺素替代疗法。3.先天性卵巢发育不全症:一般骨龄12岁前生长激素替代治疗,12岁后联合或单独雌、孕激素治疗。4.联合垂体激素缺乏症:相应缺乏激素替代治疗。5.其他:对因、对症治疗。6.辅助治疗:运动、营养治疗。(四)标准住院日≤3天。(五)进入路径标准。1.第一诊断必须符合ICD-10︰E34.3矮小症(旧称侏儒症)疾病编码。2.没有明确的矮小病因。3.达到住院标准:符合矮小症诊断标准,并经内分泌专科或儿内科临床医师判断需要住院检查治疗。4.当患者同时具有其他疾病诊断,如在住院期间不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时,可以进入路径。(六)住院期间检查项目。1.必需的检查项目:(1)血常规、尿常规、大便常规;(2)甲状腺功能(T3、T4、TSH、FT3、FT4)、乙肝两对半;(3)肝肾功能、血脂、电解质、血糖;(4)骨龄、垂体MRI(怀疑肿瘤时需强化);(5)生长激素激发试验(包括精氨酸激发试验、胰岛素激发试验、可乐定激发试验、左旋多巴,必选2项,其中前两项必选一项)。2.根据患者病情可选择的检查项目:(1)皮质醇、促肾上腺激素释放激素、胰岛素样生长因子1(IGF1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3);(2)骨密度;(3)25羟维生素D3;(4)头颅、胸部、脊柱、骨盆、四肢长骨X光摄片;(5)血气分析;(6)性激素:黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睾酮、催乳素、绒毛膜促性腺激素;(7)戈那瑞林激发试验;(8)绒毛膜促性腺激素试验;(9)染色体核型分析;(10)IGF-1生成试验。(七)治疗方案与药物选择。1.诊断生长激素缺乏症者给予生长激素治疗:生长激素粉剂或水剂,国内常用剂量是0.1–0.15U/kg/d,睡前皮下注射。2.对症治疗药物:根据患者情况选择。(1)诊断甲状腺功能减低者给予甲状腺激素替代治疗:一般选用优甲乐,剂量根据缺乏的程度而异,从小剂量开始,需晨空腹口服给药,开始用药后2-4周复查激素水平并调整剂量。(2)诊断肾上腺皮质功能减退者:选用氢化考的松治疗。(3)其他:根据相应检查结果处理。(八)出院标准。1.患者完善相关检查以及病因评估。2.生长激素激发试验过程顺利,无不良反应。3.没有需要住院处理的并发症和(或)合并症。(九)变异及原因分析。检查发现存在较严重的内科系统性疾病如肾功能不全、先天性心脏病等,需进行积极对症处理,完善相关检查,向家属解释并告知病情、导致住院时间延长,增加住院费用的原因等,并按相应路径或指南进行救治,退出本路径。二、矮小症临床路径表单适用对象:第一诊断为矮小症(ICD-10:E34.3)患者姓名: 性别: 年龄: 门诊号: 住院号:住院日期: 年 月 日 出院日期: 年 月 日 标准住院日:≤3天时间住院第1天住院第2天住院第3天(出院日)主要诊疗工作□ 询问病史与体格检查□ 完成病历书写□ 上级医师查房与病情评估□ 初步确定治疗方案□ 开化验单、完成实验室初步检查□ 向患者家属初步交代病情□ 上级医师查房,确定进一步的检查和治疗方案□ 完成上级医师查房记录□ 进行生长激素激发试验□ 根据相应的检查结果调整检查方案□ 激发试验过程中不良反应监测与治疗□ 完成其他辅助检查有激发试验不良反应发生患者□ 每1-2个小时测血压、血糖□ 建立静脉通道□ 吸氧、重症监护(必要时)□ 上级医师查房□ 完成上级医师查房记录□ 完成生长激素激发试验□ 激发试验过程中不良反应监测与治疗□ 上级医师查房同意其出院□ 完成出院小结重点医嘱长期医嘱:□ 儿内科疾病护理常规□ 二级护理□ 普通饮食□ 健康宣教临时医嘱:□ 血常规、尿常规、大便常规□ 肝肾功能、血脂、电解质、血气分析□ T3、T4、TSH、FT3、FT4、乙肝两对半□ 皮质醇、ACTH、IGF-1、IGFBP-3□ 骨龄、垂体MRI/CT平扫□ 骨密度□ 激发试验方案□ 视病情增加检查项目长期医嘱:□ 儿内科疾病护理常规□ 二级护理□ 普通饮食出院医嘱:□ 出院带药□ 健康宣教:营养和运动□ 出院宣教:向患儿家属交代出院注意事项,如门诊随访项目,间隔时间,观察项目等主要护理工作□ 介绍病房环境、设施和设备□ 入院护理评估□ 矮小症住院检查流程教育□ 执行医嘱□ 观察病情并及时向医师汇报□ 发生不良反应病人的特殊处理□ 执行医嘱□ 观察病情并及时向医师汇报□ 发生不良反应病人的特殊处理□ 指导患者办理出院手续病情变异记录□无 □有,原因:1.2.□无 □有,原因:1.2.□无 □有,原因:1.2.护士签名医师签名文献来http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201012/50112.htm
生长激素(GH)是由垂体前叶生长激素细胞产生的一种蛋白激素。GH对正常的生长是必须的,除有增加身高的作用外,对心脏、肾脏等的功能和皮肤、内脏、骨骼、肌肉、性腺等生长发发育均起到重要作用;对人体糖、脂肪及蛋白质三大代谢均有较大的影响。生长激素缺乏会引起矮小、骨质疏松、肌肉发育不良、易患心血管疾病、性发育不良、易衰老等一系列异常表现。 重组人生长激素(rhGH)是利用基因重组技术制成的生物制剂,产生于上世纪80年代,迄今使用近三十年,已广泛应用于治疗垂体GHD以及非GHD的身材矮小,如先天性卵巢发育不全(特纳综合症,Turner syndrome)、小于胎龄儿、Prader-Willi综合症、慢性肾衰竭及性早熟的辅助治疗等。全球药品审查最严格的机构——美国药品食品管理局(FDA)批准生长激素适应症有:1985 儿童生长激素缺乏症(GHD)1993 慢性肾功能不全肾移植前1996 HIV感染相关性衰竭综合征1996 Turner综合征身材矮小1997 成人GHD 替代治疗2000 Prader-Willi综合征2001 小于胎龄儿(SGA)2003 特发性矮身材(ISS)2003 短肠综合征2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患儿近年来还发现,rhGH在抗衰老、减肥治疗方面取得了较突出的疗效,荷兰的一项研究提示,rhGH对智力发育有一定促进作用。
儿童的生长发育过程可以划分为婴儿期、幼儿期、青春前期、青春期等年龄阶段,婴儿期指从出生到1周岁,幼儿期通常指1-3周岁,从3周岁到青春期开始之前为青春前期,由于生长速度变化不大,这段时间也称为生长的平台期。青春发育期女童一般为11-12岁开始到17-18岁,男童为13-14岁开始到18-20岁,一般女孩比男孩约早2年。 儿童的身高变化在其生长发育过程中也有一定的规律。生长速率婴幼儿期非常迅速,但青春前期生长速率每年会减慢一些,大约7岁后有一个低谷,以后每年再逐渐增加一些,至青春期生长速率迅速加快,儿童会出现一个生长高峰期,青春后期由于骨骺逐渐闭合,儿童不再长高。 骨骺闭合后,没有任何药物能使儿童身材再增高,所以矮小身材的治疗必须在骨骺未闭合前进行。有研究表明生长激素的最佳治疗时机是儿童生长的平台期,在这段时间内孩子的年龄越小,生长激素的治疗效果越好;同时孩子的年龄小,体重轻,用药量就少,也可减少治疗矮小的费用。 有的家长认为小孩的高矮胖瘦都是天生的,从未想到孩子患的是矮小症,直到孩子长大后,由于身材矮小让孩子无法找到理想工作,才去看医生,而此时已经错过了治疗的时机。还有的家长受到“有的小孩长的早一些,有的小孩长的迟一些”观念的影响,在发现孩子低于同龄儿童时没有及时到医院检查治疗,致使儿童丧失了长高的宝贵时间,只能遗憾终生。因此,在发现自己的孩子身高明显低于同性别、同年龄儿童身高时,应尽早到大医院进行治疗。
(一)定义 青春期机体会发生许多明显变化,包括身体的直线生长加速,第二性征的出现和性器官发育以及内分泌激素,主要是促性腺激素和性类固醇激素分泌增加等。由于青春期发育的年龄在地区和民族之间存在一定差异,判断是否青春期异常主要根据性发育的出现是否提前或落后于正常人群平均年龄的2.5SD为限,正常男孩青春期发育年龄一般为9~14岁。男孩到14岁仍无睾丸增大,即可诊断青春期性发育延迟。如果青春期启动时间正常,但是进展受阻,即在青春期开始后5年男孩仍未完成第二性征的发育,也是一种青春期性发育延迟。(二)分类 1、体质(特发)性——男孩14岁仍无青春期发育征象,又除外可引起生长和青春期停滞的其他疾病,可诊断为体质(特发)青春期发育延迟。(1)病因 主要原因是促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲发生器的再激活延迟,造成在青春期年龄时下丘脑没有产生足够强的GnRH释放脉冲,以致垂体促性腺激素细胞不能被有效地刺激产生黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。(2)临床特点 GnRH水平与男孩年龄相比呈现功能性缺乏,但和其生理性发育是一致的。肾上腺功能初现和性腺功能初现在体质性青春期延迟男孩往往落后,这一点与孤立性促性腺激素缺乏症男孩不同,后者肾上腺功能初现往往在正常年龄发生。体质性青春期延迟的男孩青春期的启动落后于实际年龄,但和骨龄是一致的。骨龄男孩到12~14岁时就会出现青春期的LH分泌增加,初为与睡眠相关的夜间LH脉冲分泌,以后白天亦出现LH分泌峰。骨龄超过18岁仍无青春期启动者,以后绝大部分患者不能出现青春期。体质性青春期延迟和低促性腺激素型性腺功能减退症(HH)在临床上较难鉴别,尤其在14~18岁之间的患者,有必要连续观察几年。2、低促性腺激素型性腺功能减退症 本病是由于中枢神经系统、下丘脑或垂体病变造成促性腺激素分泌减少,其临床表现根据患者发病年龄早晚、激素缺乏程度以及是否合并有其他垂体促激素缺乏而不同。(1)垂体多种促激素缺乏 许多疾病如鞍内或鞍外肿瘤、头颅创伤、感染、血管性病变及放射损伤等均可造成下丘脑-垂体损伤,性腺功能减退往往是垂体前叶功能减退表现之一。虽然垂体功能减退并非是青春期延迟的常见病,但合并有身材矮小,手足变小以及智力较差,怕冷等症状者应考虑到本病。①儿童鞍内肿瘤很少见,泌乳素瘤是鞍内肿瘤中多见的一种,根据肿瘤的大小选择服用溴隐亭或手术或γ刀治疗,是可以治愈的疾病。②颅咽管瘤是引起6~14岁儿童垂体功能低下的最常见肿瘤,该肿瘤多生长在垂体柄附近,并向鞍内、鞍上扩展,常合并有头痛、视觉障碍和身材矮小等,除促性腺激素水平低下外,TSH、ACTH、GH等有不同程度下降,PRL正常或稍增高,CT或MRI可发现肿瘤,治疗首选手术,术后放疗。③异位松果体瘤多为生殖细胞瘤,部分男孩表现有青春期不启动,以及颅内压增高的症状、垂体功能减退症状、尿崩症的发病率也较高,对放疗最敏感。④组织细胞增生症X(Hand-Schller-Christian综合征),因其可侵犯下丘脑-垂体区域,男孩除表现性腺功能减退外,常有尿崩症和垂体其他功能减退,本病可表现为孤立的局部病变,也可累及多器官,如骨、肺、肝等。可选择化疗或糖皮质激素等治疗。⑤创伤、炎症和特异性感染如结核等引起青春期性发育延迟的男孩很少见。(2)孤立性促性腺激素缺乏 本病男孩身体发育不受影响,青春期年龄不出现第二性腺,表现为类宦官体型,四肢长、上/下部量<0.9,睾丸小,常合并有隐睾症。① Kallman综合征,除有上述表现外,伴有嗅觉减退或缺失。② 先天性肾上腺发育不良合并促性腺激素缺乏是一种极少的X-联锁隐性遗传疾病,青春期性不发育的主要原因是缺乏促性腺激素,但本病患儿由于多合并有糖皮质和盐皮质激素缺乏,如不及时替代治疗很难活到青春期年龄。外源性GnRH脉冲治疗有效。(3)特发性垂体性侏儒本病是由于下丘脑释放因子缺乏造成垂体功能减退。如不经治疗,男孩常无青春期发育。(4)其他疾病①帕瑞达-威利综合征 多有肥胖症、糖耐量减退、幼年性肌张力减低、身材矮小、手足小、智力低下、情绪不稳定以及特征性的杏眼面孔和下丘脑功能失调引起的青春期性发育延迟(小阴茎和隐睾)。②劳伦斯-莫恩-拜尔达综合征 是一种常染色体隐性遗传疾病,以肥胖、身材矮小、多指畸形、色素性视网膜炎、智力低下和低促性腺激素型性腺功能减退为特征,视网膜病变进行性加重直至失明。③功能性促性腺激素缺乏 各种慢性疾病、剧烈运动和情感压抑均可引起青春期性发育延迟。如全身性消耗性疾病、营养不良、神经性厌食、糖尿病、慢性肠炎、先天性心脏病、慢性肾衰、镰状细胞性贫血、地中海贫血、白血病即甲减等。3、高促性腺激素型性腺功能减退症(1)Klinefelter Syn. 是原发性睾丸功能减退疾病中最常见的一种。典型患者身材瘦高,类宦官体型、智力较迟钝,睾丸小而硬,小阴茎,因睾酮低第二性征发育不良,生精功能障碍。青春期年龄的患者常有乳房发育。根据染色体核型可确诊,以47,XXY最多见,其次为46,XY/47,XXY;48,XXXY和49,XXXXY。(2)其他类型的睾丸功能不全:①放疗和化疗引起的性腺发育不良;②P450c17-羟化酶缺乏症患者表现为男性假两性畸形,女性外表;③胚胎睾丸退化消失综合征;④假性特纳综合征(Noonan Syn)核型为46,XY,临床表现类似于特纳综合征。四、青春期性发育延迟的治疗治疗主要根据病因和疾病的性质而定。1、特发性青春期性发育延迟因最终会出现青春期启动,一般不需治疗。但应对男孩性征发育进行定期评价和相关激素的检测。如果男孩因性发育落后于同龄人而产生精神压力和自卑情绪,男孩14~15岁可考虑短期性类固醇治疗。疗程为3~6个月,庚酸睾酮50~100mg(50mg/m2体表面积)/月,定期检查性征和身材发育情况。一般在治疗1~2个疗程后,会出现阴茎、睾丸增大和阴毛生长等。特发性青春期性发育延迟男孩经治疗后,尤其骨龄达13~14岁时,青春期会自发启动。否则,应考虑为病理性青春期性发育障碍。2、HH和原发性性腺功能减退男孩需要长期性激素替代治疗。(1)初始小剂量治疗同特发性青春期性发育延迟的治疗。2~3年后逐渐增加到成人替代剂量,以模拟正常青春期启动后的激素水平。一般男孩开始每月肌注庚酸睾酮50~75mg,2年后每6~12个月增加50mg,直到每月200~300mg治疗剂量。(2)外源性GnRH脉冲泵治疗,该疗法类似于生理性GnRH分泌。方法:皮下埋泵,每60~120分钟自动注药GnRH一次,剂量25ng/kg,治疗1~2年绝大多数男孩可完成性发育。该方法效果较好,但价格昂贵。3、功能性低促性腺激素性男孩的治疗,原则上应积极治疗原发病,加强营养,改善体重和调整运动量。原发疾病治愈后,上述情况改善后,会自发出现性发育。
发现性早熟需要做哪些检查?发现性早熟征象后应及时到小儿内分泌科或儿童保健科的生长发育门诊就医,一般需要进行以下检查:1、乳腺、外阴等发育情况检查。2、骨龄检查。骨龄检查一般是拍左手腕骨片,如果骨龄正常又没其他症状,一般建议观察;3、性激素检查。如果骨龄比实际年龄偏大,建议抽空腹血做性激素检查(必要时做GnRH激发试验);4、盆腔超声检查(探查子宫、卵巢发育情况);5、脑垂体的核磁检查。如果孩子的骨龄大得比较多,建议做脑垂体的核磁检查;6、IGF-1、IGF-BP检查。排除性早熟因肿瘤引起。
什么是性早熟? 目前把女孩8岁前男孩9岁前出现第二性征称为性早熟。女孩第二性征主要表现在乳腺出现硬结、触痛、乳房增大,阴道出现分泌物,出现腋毛、阴毛;男孩第二性征主要表现在睾丸增大、喉结出现、变声等。